主编按语·熊建萍教授
在临床真实世界，对医师最有启发意义的就是病例分享，面对千变万化的病人，如果能够抓住临床诊治的核心，万变不离其宗，病人是否获得良好的长期生存，往往就在医师的一个关键选择，因此作为肿瘤临床医师，不断学习最新知识，不断总结临床经验，用心细致分析病情变化极为重要。我们消化肿瘤团队病床数达到200张，每年收治消化肿瘤1500人次，为我省消化肿瘤病人解除病痛努力拚博，获得广泛好评。本期病例分享，青年医师不约而同选择了自己行医历程中印象深刻的，给病人带来较好疗效的成功病例，我们看到从掌握基础知识出发，推理临床实践和应用，在多线治疗病情仍然进展危害病人生命时，尽可能根据精准医学指导，选择最新的免疫治疗或靶向治疗，使病人峰回路转柳暗花明重获新生。
本期执行主编
熊建萍教授
南昌大学第一附属医院肿瘤科主任医师、二级教授、博士生导师
江西省政府特殊津贴获得专家
中华医学会肿瘤分会委员
中国女医师协会临床肿瘤分会常委
中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委/化疗专业委员会常委/肺癌专委会常委
中国肿瘤临床学会理事
第四期
熊建萍教授力荐：《FDFT1/FGFR2重排:胆管细胞癌中新发现的FGFR2变异且对安罗替尼治疗敏感》
项晓军主任
南昌大学第一附属医院肿瘤科主任医师、博士生导师
CSCO结直肠癌专委会委员
CSCO胰腺癌专委会青年委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青年委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会常委
邓军
南昌大学第一附属医院肿瘤中心医师、副主任医师、博士，硕士研究生导师
江西省腹部肿瘤个体化诊治重点实验室常务副主任
2020年江西省主要学科学术和技术带头人（青年）
以第一作者或共同通讯作者发表SCI论文10余篇，累积IF50分
留学归国人员，主持国家自然科学基金1项，其余省级项目6项
2018年江西省杰出青年基金获得者
正文如下
摘要
既往研究报道，临床上有10%-16%的晚期胆管细胞癌患者会出现FGFR2融合或重排，对FGFR2特异性抑制剂(TKIs)治疗有效。本文报告1例晚期胆管癌患者，在经过一线标准化疗后，因无法耐受化疗相关不良反应，经基因检测发现了一种全新的变异--FDFT1/FGFR2重排，但由于FGFR2特异性抑制剂在中国可及性差，价格昂贵，导致很多晚期胆管癌患者仍无法获得精准靶向治疗。Anlotinib是中国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能广泛抑制FGFR在内的多个靶点，有效减少肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤目的。我们尝试用安罗替尼治疗该患者，有趣的是，该患者经安罗替尼治疗后肿瘤持续缩小，不良反应轻，提示安罗替尼治疗对于FDFT1/FGFR重排可能有效，将来可能为这部分患者提供新的治疗选择。
前言
胆管细胞癌（CCA）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝恶性肿瘤，占原发性肝肿瘤的15%和消化系统肿瘤的3%[1]，其发病率及死亡率在全球大部分国家/地区呈不同程度的上升趋势。手术切除仍是目前胆管细胞癌的主要治疗手段，但只有大约三分之一的新诊断患者符合手术条件，且术后的复发率或转移率高达70％，5年生存率仅为5%-10%[2]。
研究报道，在胆管细胞癌中，约有10-16%的患者会出现FGFR2融合或重排[3-4]，一些FGFR2的选择性和非选择性抑制剂正在进行临床试验[5，6]。目前批准用于晚期胆管癌的的FGFR2抑制剂在中国可及性差，价格昂贵，导致很多晚期胆管癌患者仍无法获得精准靶向治疗。
安罗替尼（Anlotinib）能有效抑制包含FGFR2在内的多个靶点及其介导的通路，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤增殖生长[7]。安罗替尼已被批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期甲状腺髓样癌、转移性肾细胞癌癌，和软组织肉瘤等[8-12]。在这篇文章中，我们首次发现一例FDFT1/FGFR2重排的晚期胆管癌患者，经一线标准化疗后，使用酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼治疗后有效。
病例介绍
患者中年女性，45岁，2020年4月6日因上腹部疼痛15天首次就诊于南昌大学第一附属医院。入院后2020年4月7日CT检查提示肝内多发占位性病变并肝门部肿大淋巴结，头颅磁共振及骨扫描未见明显异常。2020年4月8日，B超引导下经皮肤肝脏穿刺活检病理提示胆管细胞癌，免疫组化提示：CK19(+)，Hep(-)，CK7(+)，CK20(-)，Villin(+)，CDX2(+)，Gly(-)，HSP70(-)，CA125(-)，CD34(-)，Ki-67(40%+)，TTF1(-)（Fig1），患者诊断为IV期胆管细胞癌。肝功能分级（Child-Pugh分级标准）A级。饮酒史20年余，否认吸烟。既往乙肝小三阳（乙型肝炎表面抗原、e抗体及核心抗体阳性）5年余，未接受抗病毒治疗。家族史无特殊。
2020年4月17日至2020年8月12日，患者接受了一线6个疗程奥沙利铂（100mg/m2，d1）联合吉西他滨(1000mg/m2，d1和d8)静脉化疗，每3周1次，同时长期口服恩替卡韦胶囊抗乙肝病毒治疗。4程、6程化疗后患者分别行CT复查提示肝内病灶较前减小（Fig2）。
患者在化疗期间出现III度血小板减少及白细胞减少的血液系统毒性，并出现II度恶心呕吐、食欲减退的治疗相关胃肠道反应，拒绝继续化疗。行NGS基因检测发现患者存在FDFT1/FGFR2基因重排(Fig3)，并再次行免疫组化提示：FGFR2蛋白高表达（Fig4）。
目前，已获FDA批准用于治疗FGFR2融合或重排的转移性胆管癌的药物有Futibatinib（TAS-120）和Pemigatinib等，但由于国内该类抑制剂的可及性差，价格昂贵，患者接受不了该药物治疗。经过充分沟通，我们为患者选择口服安罗替尼靶向治疗。患者自2020年9月15日开始接受安罗替尼（8mg，d1-14，q3w）治疗，口服安罗替尼4程、8程后复查CT提示肝内病灶较前持续缩小（Fig5），根据评价标准，患者疗效评价达部分缓解（PR）。安罗替尼治疗期间患者耐受情况良好，仅出现1级口腔黏膜炎、2级手足综合征及1级血清甘油三酯升高（按标准）。直到最近一次随访，患者一般情况良好，影像学复查提示肿瘤稳定。
讨论
考虑到目前晚期胆管癌一线化疗效益相对较小，缺乏有效的二线治疗方案，且目前胆管癌患者免疫治疗效果不佳，因此迫切需要新的治疗方法。目前，在晚期胆管癌中已经发现了一些新靶点，如FGFR、IDH1/2等，使得靶向治疗胆管癌成为一种可行的手段[13-15]。近年来，FGFR抑制剂在胆管癌领域大放异彩。Pemigatinib是一种靶向FGFR1/2/3的强效选择性口服激酶抑制剂，通过阻滞FGFR及其下游信号通路而发挥抗肿瘤作用[16]。根据临床研究结果，FDA已批准Pemigatinib用于治疗FGFR2融合或重排的转移性胆管癌患者[17]。另外，FOENIX-CCA2研究的中期结果显示：FGFR1-4小分子抑制剂--Futibatinib（TAS-120），在FGFR2融合或重排的转移性胆管癌患者的治疗中表现不凡[18][27]。2021年4月3日，FDA已授予Futibatinib突破性药物资格。目前，有多项针对胆管癌的FGFR抑制剂正在进行临床研究，我们列举了其中部分（Table1）[19-25][28-31]。
本文中报告的患者，在经过一线标准化疗后，因无法耐受化疗相关不良反应，经基因检测发现患者出现了一种全新的变异--FDFT1/FGFR2重排，但由于FGFR2特异性抑制剂在中国可及性差，很多患者无法使用上该类药物，失去靶向治疗机会。研究表明，Anlotinib是中国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能广泛抑制FGFR(FGFR1-4)、VEGFR(VEGFR1-3)，PDGFR(PDGFR-a和PDGFR-b)和c-kit等多个靶点，有效减少肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤目的[26]。我们尝试用安罗替尼继续治疗，有趣的是，该患者经安罗替尼治疗后肿瘤持续缩小，提示安罗替尼治疗对于FDFT1/FGFR2重排可能有效，将来可能为这部分患者提供新的治疗选择。
项晓军、熊建萍点评
目前针对胆管癌的治疗方式并不多，一线的治疗方式多是采用化疗的方法，但效果并不是十分的理想，而且还经常会发生耐药性。在胆管癌患者中，FGFR融合突变比较突出。研究数据显示，胆管癌患者中有13%-20%的患者携带FGFR2融合突变，这些患者很有可能适合使用FGFR抑制剂。2020年4月FDA已批准Pemigatinib用于治疗FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者。今年4月初，基于FOENIX-CCA2中期结果，Futibatinib也被FDA批准。我们在该病例中检测到FDFT1/FGFR2重排这一新变异，但由于当时国内FGFR2特异性抑制剂可及性差，我们选择安罗替尼靶向治疗。安罗替尼能广泛抑制FGFR2在内的多个靶点，患者经治疗后疗效较好，不良反应轻，为晚期胆管癌患者的靶向治疗提供新选择。
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未完待续
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