作者|陈根旺1、郑瑜瑜1、郭建欣2
单位|福建医科大学附属第二医院：1.临床医学检验中心，2.血液内科
一例以颜面红斑为首发症状的B细胞幼淋巴细胞白血病
前言
自1974年GALTON等[1]人第一次定义了幼淋巴细胞白血病（prolymphocyticleukemia，PLL）的T细胞和B细胞亚型，再到WHO第五版分类（2022）中将B-PLL剔除独立的疾病类型而将其归为伴突显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病（splenicB-cellleukemiawithprominentnucleoli，SBLPN）。近半个世纪以来，关于B-PLL的疾病定位一直处于百家争鸣状态。鉴于B-PLL发病率较低，笔者在此分享一例以颜面红斑为首发的B-PLL，以进一步丰富人们对B-PLL的疾病认识。
案例经过
患者女，67岁，主诉“颜面红斑半年”初诊于风湿免疫科，自述一年内体重下降10斤，体温：36.2℃，既往史：自述肾炎10余年，自服用中药治疗（具体不详），发现空腹血糖高8年，服用“格列吡嗪”控制、尿酸高7年，自服“苯溴马隆”（具体控制不详）。
查抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）与自身抗体12项检测均阴性，EB病毒DNA:2.91E＋3copies/mL增高。生化全套示：高密度脂蛋白0.8mmol/L，尿素氮10.71mmol/L，肌酐*124.9umol/L，葡萄糖*6.59mmol/L、β2微球蛋白：9.678mg/L均升高，乳酸脱氢酶（LDH）正常。
血常规：WBC22×109/L，×1012/L，HGB96g/L，PLT144×109/L，血细胞分析仪DIFF通道散点图出现一群高荧光细胞（下图红色箭头所指）。
图1患者血常规报告
外周血涂片镜检可见一类异常淋巴细胞约占60%，该类细胞胞体中等大小，核染色质较成熟淋巴细腻疏松呈块状或粗细不均，核内可见1个明显的大核仁，胞质量较丰富，中等强度嗜碱性，细胞边缘局部可见不规则绒毛状突起（形态如图2和图3所示）。
图2外周血细胞形态（瑞-吉氏染色，10×100）
图3外周血细胞形态（瑞-吉氏染色，10×100）
图4骨髓涂片细胞形态（瑞-吉氏染色，10×100）
图5骨髓涂片细胞形态（瑞-吉氏染色，10×100）
骨髓活检：骨髓增生较活跃（60-70%），淋巴细胞增多，免疫组化结果显示B淋巴细胞多于T淋巴细胞，考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓可能性较大，请结合临床、流式细胞学及髓外占位进一步明确诊断（见图6）。
图6右髂后上棘骨髓病理报告
流式细胞学检查（详见图7）：可见约36.73%的单克隆B淋巴细胞;其免疫表型为CD34-,CD19+,CD20+,CD5-,CD10-,CD11c-,CD25+部分,CD103-,胞膜免疫球蛋白Lambda轻链限制性表达，符合CD5阴性CD10阴性成熟B淋巴细胞白血病/淋巴瘤免疫表型。
图7流式细胞学检测报告
FISH检测结果（ISCN2020）（详见图8）：提示可能存在MYC重排，请结合其它检测结果和临床症状综合判断。
图8FISH检测报告
基因检测：BCR-ABL(P190型，P210型，P230型)融合基因定性检测、MPLW515L/K基因突变定性检测、JAK2基因12号外显子突变检测、JAK2V617突变定性检测、CALR基因9号外显子突变检测均阴性。
骨髓细胞染色体核型分析报告：核型:46,XX[20]。
皮肤活检（详见图9）：结合免疫组化，考虑B淋巴细胞增殖性疾病，建议行基因重排进一步诊断。
图9皮肤活检病理报告
彩超检查（详见图10）：脾脏中度肿大，脾厚约6.8cm，下缘达脐水平。双侧腹股沟、双侧腋窝、双侧颈部可探及淋巴结肿大。
图10彩超报告
综合临床及上述检查结果，患者最终临床诊断为B细胞幼淋巴细胞白血病，给予布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)抑制剂“泽布替尼”进行口服治疗和门诊随访。
案例分析
B细胞幼淋巴细胞白血病（B-cellprolymphocyticleukemia，B-PLL）是一种好发于老年人，以外周血淋巴细胞计数增多及幼稚样淋巴细胞（prolymphocyte）比例55%、进行性脾肿大，伴或不伴有B症状和浅表淋巴结肿大为主要特征的罕见且预后不良的成熟B细胞肿瘤[2]。
幼稚样淋巴细胞胞体约中等大小（15-30μm），细胞边缘可有少量突起，但无毛刺状特点，胞浆量丰富，胞浆颜色呈中等强度嗜碱性，可见少许紫红色均匀小颗粒散在分布，胞核染色质较为细腻松散，以核内可见一个大而明显的核仁为特征。虽然形态上形似幼稚阶段，但实际上是属于成熟活化的B细胞。
此类细胞常表现为一种非特异性b细胞免疫表型，具有轻链限制、膜表面免疫球蛋白和b细胞抗原表达。CD5和CD23不表达或弱表达，但不表达CD11c、CD103、CD10和CD25。B-PLL患者常伴有复杂核型的出现，17p缺失（del17p）,约半数患者发生TP53突变和MYC易位。
本病例以形态学观察到一类伴有突出明显核仁的肿瘤淋巴细胞为主要线索，根据相关的病理学、流式细胞学等检查进一步与慢性淋巴细胞白血病（chronicLymphocyticLeukemia，CLL）、套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）、脾边缘区淋巴瘤（splenicmarginalzonelymphoma，SMZL）、毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）、HCL-v、CD10阴性的滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）等疾病进行鉴别诊断，最终确立了本病为B-PLL。
01
B-PLL鉴别诊断：
➤B-PLL被认为是慢性淋巴细胞白血病（CLL）幼稚样细胞转化（prolymphocytictransformation）期，二者较难区分。CLL细胞胞体较小，染色质较为致密更接近于成熟淋巴细胞，少有部分形似幼稚样淋巴细胞（15%~55%），表达CD5和CD23[3]。
➤套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）白血病期也需要与B-PLL鉴别，MCL细胞表达CD5和cyclinD1，可伴有(11;14)易位。B-PLL不表达CD5、cyclinD1[4]。
➤脾边缘区淋巴瘤（splenicmarginalzonelymphoma，SMZL）和B-PLL均有脾肿大和外周血淋巴细胞增多的表现。但SMZL侵袭性较低，外周血中SMZL细胞比B-PLL细胞小，核仁不明显，胞质边界常呈绒毛状。此外，约有10%~25%的MZL病例中存在NOTCH2突变亦可与B-PLL鉴别[5]。
➤毛细胞白血病（hairycellleukemia，HCL）与B-PLL亦有相似之处，但HCL表达CD25、CD103、CD11c,DBA44、annexinA1、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色阳性。本例不表达CD25、CD103、CD11c，不符合毛白。
➤HCL-v与B-PLL很难区分并且存在重叠，在2017年第四版WHO分类中，HCL-v被认为表达CD11c和CD103，可有助于二者鉴别，但WHO第5版分类已将二者归类到SBLPN[6]。
➤CD10阴性的滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）白血病期时可与B-PLL混淆，滤泡性淋巴瘤细胞胞体较大、染色质较为致密，核质比高，虽然不表达CD10，但表达BCL-6并且常伴有t(14;18)易位。
02
治疗：
由于这种疾病的罕见性，目前尚无明确的专家共识和指南，也难以有前瞻性的临床试验，绝大多数治疗方法都是根据CLL指南执行的。酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)抑制剂在17p缺失/TP53突变的CLL患者中显示出显著的疗效。对老年人和有合并症的患者，可以考虑使用伊布替尼(ibrutinib)。对于没有17p或TP53突变缺失的患者，可使用氟达拉滨、环磷酰胺、美罗华(FCR)或苯达莫司汀、美罗华(BR)的化疗方案[2]。
本例患者出现了皮肤损害与浸润，有报道[7]T-PLL可出现皮肤损害，但尚无报道B-PLL出现皮肤损害病例。因B-PLL缺乏独特的临床病理和分子特征，部分学者[8,9]认为B-PLL不应成为一种独立的疾病类型，而应将其视为一种需要进一步详细分析其分子表征的各种类型小b细胞淋巴瘤（smallB-celllymphomas）的形态转变状态。
基于目前的定义，B-PLL约占所有淋巴细胞白血病0.5%~1%[2]，导致可研究的临床病例数较少，仍然缺乏系统性的大规模队列研究。WHO第五版分类（2022）中已将B-PLL剔除独立的疾病类型而将其归为伴突显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病，当下处于精准医学时代，也许随着对这类罕见病更好的识别以及更好的组织病理学特征的记录，它可能在未来的分类中再次被证明是一个独特的实体疾病[2]。
总结
参考文献
[1]GALTONDA,GOLDMANJM,WILTSHAWE,[J].BrJHaematol,1974,27(1):7-23.
[2]MENAKURUSR,ROEPKEJ,[J].JHematol,2023,12(2):82-6.
[3]BENNETTJM,CATOVSKYD,DANIELMT,(mature)(FAB)CooperativeGroup[J].JClinPathol,1989,42(6):567-84.
[4]VANDERVELDENVH,HOOGEVEENPG,DERIDDERD,:aspecificsubgroupofmantlecelllymphoma[J].BLOOD,2014,124(3):412-9.
[5]HOEHND,MIRANDARN,KANAGAL-SHAMANNAR,%prolymphocytesinblood:evidenceforprolymphocytoidtransformation[J].HumPathol,2012,43(11):1828-38.
[6]ALAGGIOR,AMADORC,ANAGNOSTOPOULOSI,olymphoidTumours:LymphoidNeoplasms[J].LEUKEMIA,2022,36(7):1720-48.
[7]曹蕾,杨莉佳,朱小红,etal.以皮肤损害为首发症状的T幼淋巴细胞白血病1例[J].中国麻风皮肤病杂志,2010,26(6):440-1.
[8]ABDULBAKIR,MUGNAINIEN,PARTAINJ,[J].AnnDiagnPathol,2022,60:152003.
[9]ELHUSSEINS,KHOURYJD,:Isittimetoretirethisentity?[J].AnnDiagnPathol,2021,54:151790.
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